Das Glukokortikoid-Hormon Cortisol, bzw. seine verabreichte Form Kortison, wirkt entzündungshemmend und wird daher zur medizinischen Behandlung von allergischen Erkrankungen wie Asthma bronchiale und von starken bzw. chronischen Entzündungen wie COPD oder Rheuma eingesetzt. Als körpereigenes Hormon reguliert es eigentlich den Glukose-Stoffwechsel, als stark dosiertes oder über längere Zeit verabreichtes Medikament kann es aber auch Knochenschwund (Osteoporose), Muskelschwäche und dünne Haut verursachen – eine unerwünschte Nebenwirkung der Langzeittherapie mit Kortison.
Bisher glaubte man, dass der Kortison-vermittelte Knochenschwund (Osteoporose) durch einen verstärkten Knochenabbau verursacht wird. Wissenschaftler des Leibniz-Instituts für Altersforschung – Fritz-Lipmann-Institut (FLI) konnten nun aber in Zusammenarbeit mit Forschern der Universitäten in Hamburg, Erlangen und Göttingen sowie des Deutschen Krebsforschungszentrums (DKFZ) in Heidelberg nachweisen, dass der Knochenschwund vielmehr Folge eines gestörten Knochenaufbaus ist (siehe Cell Metabolism (2010), Band 11(6), Seite 517-531) „Osteoporose entsteht dann, wenn das Gleichgewicht zwischen Knochenaufbau und Knochenabbau gestört ist“, erläutert Gruppenleiter Dr. Jan Peter Tuckermann. Das setzt eine ausgewogene Balance zwischen der Aktivität der knochenaufbauenden Zellen (Osteoblasten) und der Knochensubstanz abbauenden Zellen (Osteoklasten) voraus.
„Wir konnten zeigen, dass bei der kortisonbedingten Osteoporose die Neubildung von Knochenzellen, also der Knochenaufbau gestört ist“, erklärt Doktorand Alexander Rauch, einer der Mitarbeiter der Arbeitsgruppe Tuckermann. Mit anderen Worten sind nur die knochenaufbauenden Zellen (Osteoblasten) für den kortisonbedingten Knochenschwund entscheidend – nicht die knochenabbauenden Osteoklasten.
Dabei kam auch ans Licht, dass die molekulare Form der Kortison-Bindungsstelle (des Glukokortikoid-Rezeptors) bei der Entstehung dieser Osteoporose-Art eine Schlüsselrolle spielt. An diesen Rezeptor dockt das Glukokortikoid-Hormon an, wodurch unterschiedliche genetische und molekulare Mechanismen in Gang gesetzt werden können. Entscheidend für seine biologische Funktion ist die molekulare Form dieses Rezeptors, wenn er aktiviert wird. Als Doppelmolekül (Dimer) spielt er insbesondere bei der Regulation des Zuckerstoffwechsels eine Rolle. Als Einzelmolekül (Monomer) ist er hingegen entscheidend für die entzündungshemmende Wirkung der Glukokortikoid-Hormone. Auch die Hemmung der Knochenbildung wird nach Angaben der Forscher über den Glukokortikoid-Rezeptor als Einzelmolekül vermittelt. Die kortisonbedingte Osteoporose hängt also von der monomeren Form des Rezeptors ab. „Bei der Kortisonbehandlung werden Entzündungshemmung und Knochenschwund über denselben molekularen Monomer-Mechanismus vermittelt“, fasst Tuckermann zusammen. Eine schlechte Nachricht sei insofern, dass die positive Therapiewirkung mit der negativen Nebenwirkung sehr eng gekoppelt ist. „Es gibt aber auch eine gute Nachricht“, fährt Tuckermann fort. „Wir sind zuversichtlich, dass es bald gelingt, diese unheilige Allianz zwischen Therapieeffekt und Nebenwirkung durch die Entwicklung neuer Glukokortikoide aufzubrechen.“
Für alle Patienten, die auf die Behandlung mit Kortison bzw. Prednisolon angewiesen sind, bedeutet dies möglicherweise Hoffnung auf künftig neue, nebenwirkungsarme Therapien. Durch die Entwicklung selektiv wirksamer Glukokortikoide (die z.B. ausschließlich den Entzündungsfaktor NFkB hemmen ohne gleichzeitig den Transkriptionsfaktor AP-1 abzuschalten), könnte der Knochen unversehrt bleiben. Denn AP-1 aktiviert die Produktion von Interleukin 11, einem interzellulären Botenstoff, der die Zelldifferenzierung reguliert. Fehlt dieser, können die Osteoblasten-Vorläuferzellen nicht ausreifen, was wiederum die Knochenbildung stört. Osteoporose entsteht.
Auch für die Altersforschung sind die neuen Erkenntnisse von großem Interesse. Nicht zufällig gleichen die Nebenwirkungen der Kortisonbehandlung den Krankheitsbildern bestimmter altersassoziierter Erkrankungen. Hierzu zählen neben der Osteoporose, der Bindegewebs- und Muskelschwäche auch Diabetes und Depressionen. „Welche Rolle dabei das körpereigene Glukokortikoid-Hormon spielt, wollen wir in unseren Folgeprojekten klären“, stellt Tuckermann in Aussicht.