Eine der größten Herausforderungen bei der Behandlung lebensgefährlicher Tuberkulose-Infektionen ist die wachsende Zahl von Antibiotika-Resistenzen. Aber auch der Erreger selbst macht es den Medizinern schwer: Seine dichte Mykomembran mindert die Wirkung vieler Pharmaka. Forscher der Technischen Universität München (TUM), der Harvard University und der Texas A&M University in den USA haben nun eine Substanz entdeckt, die gerade den Aufbau dieser Membran empfindlich stört (siehe Angewandte Chemie, Online-Veröffentlichung am 5.12.2017).
Die Mykomembran des Tuberkulose-Erregers Mycobacterium tuberculosis ist eine Lipid-Doppelschicht, die die Zellwand umhüllt und dabei eine äußere Barriere bildet. Ein wesentlicher Strukturbaustein sind Mykolsäuren (verzweigte ß-Hydroxy-Fettsäuren mit zwei langen Kohlenwasserstoffketten). Ähnlich aufgebaute beta-Laktone sollten, so die Hypothese des Teams, sich als Mykolsäure tarnen, den gleichen Stoffwechselweg wie diese gehen und die entscheidenden Enzyme beim Aufbau der Membran blockieren können.
Mit dem beta-Lakton „EZ120“ landete die interdisziplinäre Wissenschaftlergruppe einen Volltreffer: Es hemmt die Biosynthese der Mykomembran und tötet Mykobakterien effektiv ab. Dass der neue Hemmstoff vor allem die Enzyme Pks13 und Ag85 blockiert, die eine entscheidende Rolle beim Aufbau der Mykomembran spielen, konnte Dr. Johannes Lehmann, Mitarbeiter am Lehrstuhl für Organische Chemie II der TU München, während seiner Promotion mithilfe von Enzymtests und massenspektrometrischen Untersuchungen zeigen.
EZ120 wirkt bereits in geringer Dosis, kann die Mykomembranen gut überwinden und zeigt nur eine geringe Toxizität gegenüber menschlichen Zellen. Wird die Substanz gemeinsam mit bekannten Antibiotika verabreicht, steigert es deren Wirksamkeit um den Faktor 100. „Vancomycin, ein gängiges Antibiotikum, und EZ120 arbeiten hervorragend zusammen“, berichtet Prof. Sieber, Inhaber des Lehrstuhls für Organische Chemie II. „Bei einer gemeinsamen Anwendung lässt sich die eingesetzte Dosis um mehr als das 100-fache reduzieren.“ Die Wissenschaftler vermuten, dass die Schwächung der Mykomembran die Antibiotika leichter in die Bakterien eindringen lässt. Dies könnte ein Ansatzpunkt für neuartige Tuberkulose-Therapien sein.
Quelle: Technische Universität München